Neutropenes Fieber

Intensivmedizinische Eckpfeiler

Konstantin Schraepler, Bremen

... es hilft nichts

was bringe ich als Intensivmediziner mit?

Interesse an der intensivmedizinischen Versorgung hämatologischer Erkrankungen

Intensivmedizin und Hämatoonkologie

• Lebenserwartung, Prävalenz von Krebserkrankungen steigen stetig:
  • 15−20% aller ICU-Patienten besitzen eine Krebserkrankung
  • = jeder 5.-7. Patient einer Europäischen Intensivstation leidet an einer malignen Grunderkrankung!!
    
    
• ICU-Überlebensraten bis zu 70% hämatoonkologischer Patienten mit invasiver Beatmung und Mehrorganversagen
  • 1995 lag das ICU-Überleben mit Zwei- und Mehrorganversagen noch bei 10−20%
    
    
• ermöglicht durch verbesserte Patientenselektion, Fortschritte in Behandlung von Organdysfunktionen, Diagnose und Therapie spezifischer Komplikationen sowie neuer onkologischer und infektiologischer Therapieoptionen

Wissen über die intensivmedizinische Therapie neutropener Patienten

Intensivmedizin und Neutropenie

neutropenes Fieber = Neutrophilenzahl <500/mm³ und Temperaturen oral anhaltend ≥38,0°C über 3 h oder einmalig ≥38,3°C

• ca. 30 % intensivmedizinischer hämatoonkologischer Patienten neutropen
• zugrunde liegende Malignitäten: akute Leukämien 50%, Lymphome ca. 25%
• stammzelltransplantiert BMT- oder HSCT ca 35%
• 5 häufigsten Gründe der intensivmedizinischen Aufnahme:
  • Sepsis (ca. 80%)
  • respiratorisches Versagen (ca. 65%)
  • Schock ca. 60%
  • akutes Nierenversagen ca. 20%
  • neutropene Enterokolitis ca. 15%
• ggü. nicht-immunsupprimierten Patienten deutlich unterschiedliches Erregerspektrum

Langzeitprognose hämatoonkologischer Intensivpatienten

Überleben von 414 hämatoonkologischen Intensivpatienten ggü. 2772 ohne Intensivaufenthalt

• Neutropenie und Grunderkrankung nicht mit erhöhter Mortalität assoziiert

Wie bringe ich

Ordnung in mein Behandlungskonzept

… und wie gehe ich strukturiert vor?

meine Aufgaben

• Sicherung der Vitalfunktionen
• Versorgung mit Therapiehilfen
• gründliche Untersuchung des Patienten
• Erfassung der Vordiagnosen
• Durchführung der ausstehenden Diagnostik (Labor, HR-CT!)
• Fortführung und Ergänzung der hämatoonkologischen Therapie

was muss ich beachten?

… wie helfe ich dem Patienten, obwohl ich (noch) wenig vom Krankheitsbild verstehe?

Blick auf die Neutropenie

seit wann besteht die Neutropenie?

Blick auf die Grunderkrankung

wie lautet die Grunderkrankung, wie ist sie einzuordnen?

• ist die Immunabwehr bereits durch die Grunderkrankung beeinträchtigt?
  • welche hämatopoetische ist Zellreihe ist betroffen?
  • welches spezifisches Keimspektrum ist daher zu erwarten?
• sind bestimmte Organsysteme krankheitsbedingt beeinträchtigt?

Blick auf die bisherige Therapie

welche therapeutischen Zugänge sind vorhanden?

Venenkatheterinfektion 5% der Fälle, Mortalität ca. 30%
liegender ZVK, Port, Sonden jeglicher Art?

Koagulase-negative Staphylokokken, Staphylococcus aureus, Corynebacterium spp., Pseudomonas aeruginosa (Ectyhma gangraenosum), Stenotrophomonas maltophilia, sehr selten: atypische Mykobakterien, Aspergillus spp.

welche hämatoonkologische Therapie wird durchgeführt?

• Art der Chemotherapie (Substanzen, Zyklus, Zeitpunkt)
  • Toxizitäten der Chemotherapie?
    
    
    
    
    
    
    
• stammzelltranplantierter Patient?
  • autologe Stammzelltranplantation?
  • allogene Stammzelltranplantation?

z.B. Erholung aus der Neutropenie geht bei bis zu 50% der Patienten mit Verschlechterung der respiratorischen Situation einher

Interaktionsdatenbank: Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care University Hospital Dijon, France

was muss der Intensivmediziner tun?

welche Vorkehrungen muss ich treffen?

... zur Vermeidung von Komplikationen und zur Verkürzung der Behandlungsdauer

stationäre Kosten bei Auftretens einer Neutropenie von ca. $ 7,100- $ 19,100 pro Patient

• Schulung des Personals im Umgang mit neutropenen Patienten
  • Standardhygienemaßnahmen konsequent umzusetzen
  • mindestens einmal jährlich stattfindende Schulung des gesamten Teams zur Händedesinfektion und Überprüfung der Compliance
  • Impfschutz nach STIKO-Empfehlung bei medizinischem Personal
    
    
• Schulung der Angehörigen
• Unterbringung: protektive Isolierung?
  • nur neutropenische Patienten der Risikogruppe 3
    • allogene KMT/ PBSCT in intensiver Therapiephase (bis zum Engraftment)
    • schwere GVHD Grad III oder IV unter intensiver Immunsuppression
  • müssen(!) in einem als Einzelzimmer nutzbaren Zimmer mit eigenem Sanitärbereich isoliert werden (mit speziellen Anforderungen an die Raumluft) (Empfehlung Kategorie I)
Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (2000) Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 43:230–233 Exner M (2010) Bundesgesundheitsbl 53:357–388

Was muss ich

in der Behandlung beachten?

antibiotische Therapie, wenn nicht schon erfolgt

• neutropene Sepsis ist ein medizinischer Notfall
• Definition: Neutrophile <500/µl und Temperatur >38°C oder Zeichen/ Symptome einer Infektion
• Indikation zur sofortigen Antibiotikagabe (< 2 Stunden):
• 20% der Patienten besitzen bei Intensivübernahme keine adaequate Antibiotikatherapie
• kalkulierte Antibiotikatherapie
• verstärkte Nutzung von Breitspektrum-Antibiotika führen vermehrt zu Infektionen mit Carbapenem- und Multidrug-resistenten Erregern sowie Prädisposition für Pilzinfektionen und Clostridium difficile-Colitis
• kein Abwarten des mikrobiologischen Infektionsnachweis
• bei Modifikationen keine "Antibiotikapause" zur Diagnostik

kalkulierte antibiotische Therapie: ECIL-4-Guidelines

• Umsetzung der Grundsätze der Eskalation und Deeskalation für das Management von febrile Neutropenie
  • sehr wenige Daten über Deeskalationsstrategie bei klinisch relevantem Erregernachweis
  • keine Daten über Deeskalationsstrategie ohne klinisch relevantem
    Erregernachweis
• Ansatz minimiert Resistenzentwicklungen ggü. Carbapenemen, Toxizität und Kosten

Eskalationstherapie:

Ceftazidim* | Cefepime | Piperacillin/Tazobactam

• initiale empirische Monotherapie, welche die meisten Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa abdeckt
• keine Abdeckung von ESBL- oder Carbapenemase-Bildnern bzw. sonstigen MDR
  • obwohl AI-Empfehlung der IDSA zurückhaltender empirischer Einsatz von Carbapenemen bei fehlenden Risikofaktoren für resistente Bakterien, um Resistenzentwicklungen vorzubeugen
• Einsatz eines Antibiotikums (bzw. Kombination) mit einem breiteren Spektrum bei klinischer Verschlechterung oder mikrobiologischem Nachweis resistenter Erreger

*Ceftazidim nur begrenzte Wirkung ggü. Gram-positiver Bakterien

De-Eskalationstherapie:

Carbapeneme | ß-Lactam + Colistin (±Rifampicin) o. Aminoglycosid

• sehr breite initiale empirische Therapie zur Abdeckung hochresistenter Erreger
• wie z.B. ESBL-Bildner und MDR-Pseudomonas aeruginosa
• frühzeitige Abdeckung (multi-)resistenter Gram-positiver Kokken durch Glycopeptide oder neuere Antibiotika
• De-Eskalation auf ein Antibiotikum mit engerem Spektrum sobald mikrobiologisch kein resistenter Erreger nachzuweisen bzw. Resistogramm für einen resistenten Erreger vorliegt
  • bei fehlendem Nachweis einer Grampositiven Infektion Absetzen nach 2 Tagen von Vancomycin bzw. einer anderen Abdeckung für grampositive Organismen

Eskalations- oder De-Eskalationsstrategie?

initiale kalkulierte Therapie abhängig von:

• lokale bakterielle Epidemiologie und Resistenzlage
• epidemiologische Daten sollten durch kontinuierliche Überwachung der lokalen Erreger und deren Resistenzen gesammelt werden
• patientenbezogene Risikofaktoren für resistente Keime
• patientenbezogene Risikofaktoren für einen komplizierten klinischen Verlauf

wann setze ich die antibiotische Therapie ab?

• bei fehlendem Nachweis einer Gram-positiven Infektion Absetzen nach 2 Tagen von Vancomycin bzw. anderer Abdeckung für grampositive Organismen
• Absetzen der i.v.-Antibiotika unabhängig der Neutrophilenzahl und voraussichtlicher Dauer der Neutropenie bei:
  • hämodynamischer Stabilität >72 Stunden
  • afebril >48 Stunden
• bei multiresistenten Keimen:
  • Therapie min. 7 Tage
  • afebril min. 4 Tage
• strenger Überwachung mindestens 24-48 Stunden nach Absetzen
• IDSA: initiale empirischen Therapie fortsetzen bis klares Engraftment (Neutrophile >500/µl)

Diagnostik

Labor

• Entzündungsparameter
  • bislang keine prospektiven Studien über Nutzen unspezifischer Entzündungsparameter wie CRP, PCT
  • Erhöhung durch Grunderkrankung oder Mukositis?
  • unterdrückte Synthese durch Chemotherapie?
• CMV-PCR, EBV-PCR, HIV-PCR
• Galaktomannan-Antigen (Aspergillus-Ag)
• cave falsch positive Werte unter Behandlung mit ß-Lactamantibiotika
• LDH
• Aktivität der Grunderkrankung?
• Legionellen-Ag im Urin(?)
• keine kontrollierten klinischen Studie bislang

Röntgendiagnostik der Lunge: heißt HR-CT-Thorax

• schwer neutropene Patienten bilden nur eingeschränkt pulmonale Infiltrate aus
• <2% der Rö-Thorax-Aufnahmen asymptomatischer neutropener Patient weisen Pathologien auf
• bei persistierendem Fieber >48 h sind ca. 10% der Rö-Thorax-Aufnahmen und ca. 50% der HRCT pathologisch
• ¼ aller Lungeninfiltrate sprechen nicht auf eine antibiotische Therapie an
• Kontroll-CT ab 7. Tag der Behandlung zu diskutieren

Mikrobiologie: Lunge

• Bronchoalveoläre Lavage: 20% d.F. zusätzliche diagnostische Informationen
  • Bakterien- und Pilzkulturen (einschließlich Nocardia)
  • PCR auf respiratorische Viren: Respiratory Syncytial Virus, Influenza A und B
  • Mykoplasmen
  • direkte Fluoreszenzmikroskopie und PCR auf PCP
  • Mycobakterien-Abstrich und Kulturen
  • Zytologie, inkl.Hämosiderin-beladene Makrophagen
  • Zellzählung und Zelldiffernzierung
• in der Mehrzahl kein beweisender Befund trotz Lungeninfiltraten
• 75% der invasiven Pilzinfektionen erst post mortem autoptisch zu sichern

Mikrobiologie: weiteres

• Stuhldiagnostik:
  • Kulturen
  • PCR auf CMV, Adenoviren, Rotaviren
  • Test auf Clostridium-difficile Toxin
• Liquorpunktion:
  • Zellzahl
  • Kultur auf Bakterien und Pilze
  • PCR auf neurotrope Viren: CMV, HHV-6, HSV1, HSV2, JCV
• Ophthalmoskopie:
  • Candida
  • CMV-Invektion
• Echokardiographie:
  • Endokarditis

Beatmungstherapie

• frühzeitiger, kritischer Einsatz nichtinvasiver Beatmungsverfahren

spezielle Aspekte des Einsatzes von Blutprodukten bei neutropenem Fieber

• bestrahlte Blutprodukte in Abhängigkeit der Grunderkrankung und der Therapie (Erythro-, Thrombo-, Granulozytenkonzentrate)
• Vermeidung Transfusions assoziierter Graft-versus-Host-Reaktion TA-GvHD durch Übertragung von immunkompetenten T-Lymphozyten; Auftreten 4-30 Tage nach Transfusion, Mortalität 90%, keine bekannte effektive Therapie
• CMV-negative Blutprodukte nicht notwendig
• Leukozyten-depletierter zellulärer Blutkomponenten gleichwertig
• Thrombozytenkonzentrate bereits bei <20000/µl

... after all

erfolgreiche intensivmedizinische Versorgung der febrilen Neutropenie

• spezifisches Wissen des Intensivmediziners
• gute Zusammenarbeit mit dem Hämato-Onkologen

um jedem Patienten einer individuell angemessenen (im medizinischen Sinne, in Hinblick auf die Lebensqualität, zur Verfügung stehenden Ressourcen) erfolgreichen Therapie zuzuführen